还只靠临床表现诊断老年痴呆？AT(N) 生物标记了解下
随着对阿尔茨海默病（AD）的病因以及发病机制的研究不断深入，AD 的诊断标准也在不断演变。
1984 年，NINCDS-ADRDA 标准指出，AD 的诊断完全依赖于临床症状，将 AD 定义为临床综合征。
直到 2007 年，IWG 诊断标准中，首次将 5 种生物学标记物纳入 AD 的临床诊断标准。
2018 年，NIA-AA 委员会提出了最新的 AT(N) 研究框架，将 AD 定义为一个生物学整体，AD 的诊断可以完全依赖于生物学标记物，而临床症状仅用于评价疾病的临床进程和严重程度。
该研究框架定义的特征性生物标志为 AT（N）
NIA-AA 委员会也强调：「该研究框架在被应用于临床实践之前，还需要经过全面的临床检验和修正，尤其需要纵向队列研究以及 RCT 研究的证实」。
AT(N) 研究框架临床实践操作的可行性得到验证
近期复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰团队和多位国内外专家合作，通过临床纵向队列研究数据探讨和检验了 NIA-AA 委员会 AD 的 AT(N) 研究框架的科学性和临床实践操作的可行性。
研究发现：
在老年人群中 AT(N) 生物标志物异常的比例很高，可用于 AD 的早期诊断并预测临床进展。
不论在认知功能正常（CN）还是轻度认知功能受损（MCI）人群中，三种生物学标记物均异常（A+T+N+）的人群，其认知功能减退及脑萎缩速率比三种生物学标记物不全异常的（A-T-N-,A+T-N-以及 A+T+N-）均明显增快。
在认知正常的老年人群中，A+T+N±人群在短期内有更高的向 AD 前驱认知受损症状的转化比例。
在轻度认知功能受损的人群中，A+T+N+的患者比 A+T±N−患者在短期内有更高的向痴呆转化的风险。
相关研究结果近期发表在阿尔茨海默病协会官方期刊《Alzheimer's & Dementia》杂志（IF:14.423）。
不同 AT(N) 分型人数在传统诊断组中所占的比例
在老年人群中，随着认知功能的损伤加重，异常的生物学标志物比例不断增高。
根据 AT(N) 研究框架可被定义为 AD（A+T+N±）的人数，在认知功能正常（CN）组中占 32.8%，在稳定型轻度认知障碍（sMCI）组中占 52.0%，在进展型轻度认知障碍（pMCI）组中占 93.0%，在老年痴呆组中占 92.0%（图 1）。
图 1：不同 AT(N) 分型人数在传统诊断组中所占的比例
由此得出，在认知功能正常（CN）的老年人群中，就已经有相当高比例的人已经出现了生物学标记物的改变。这部分人也是我们需要进行早期预防和干预的重点。
而在我们临床已诊断为老年痴呆的病人中，被生物学标记物证实的有 92%，有 8% 的病人被生物学标记物检查证实为误诊。因此，AT(N) 生物学标记物可用于老年痴呆的早期识别。
不同 AT(N) 分型人群的临床结局的纵向变化及临床进展风险
不论在 CN 还是 MCI 人群中，三种生物学标记物均异常（A+T+N+）的人群，其认知功能减退及脑萎缩速率比三种生物学标记物不全异常的（A-T-N-, A+T-N-以及 A+T+N-）均快（图 2）。
图 2：不同 AT(N) 分型人群的临床结局的纵向变化
A+T+N+的人群无论是从认知功能正常转化为不正常、还是从 MCI 转化为老年痴呆的风险比 A-T-N-, A+T-N-以及 A+T+N-的都高（图 3）。
图 3：不同 AT(N) 分型人群临床进展的 KM 曲线
然而，我们并没有发现 A+T-N- vs A-T-N- 和 A+T+N- vs A+T-N-这两组间在临床结局的变化速率及临床进展风险上存在差异。
图 4：女性及男性不同 AT(N) 分型人群的临床结局的纵向变化
此外，我们发现女性相比于男性临床进展更快、老年痴呆的风险基因 APOE4 携带者相比于非携带者临床进展更快，而这一现象仅存在于淀粉样蛋白异常（A+）的人群中（图 4，5）。
图 5：APOE4 携带者与非携带者不同 AT(N) 分型人群的临床结局的纵向变化
由此看来，AT(N) 生物标记物可用于预测非痴呆人群未来临床结局的变化及临床进展的风险，从而指导医生在早期对非痴呆人群进行有针对性的早期预防和干预。
结语
AD 过去仅能通过临床症状来进行诊断。然而，近些年来大家越来越意识到临床症状只是疾病连续体中的一个结局，而不是起因。
AT(N) 研究框架的提出，是通过生物学标记物来定义 AD，不但能够早期识别疾病，并且有助于深入理解 AD 以及其他多因素痴呆的发生机制。
本项研究在一个大型队列研究中，全面阐释了 AT(N) 研究框架在预测临床结局以及进展中的作用。也为未来临床试验中受试者的筛选提供线索。
作者：
复旦大学附属华山医院神经内科 郁金泰
青岛大学附属医院神经内科 李洁琼
青岛市市立医院神经内科 谭兰
郁金泰
复旦大学附属华山医院神经内科，教授、主任医师、博士生导师。
目前担任中华医学会行为医学分会全国委员、中华医学会神经病学分会痴呆和认知障碍学组委员、中国医师协会神经病学分会神经遗传委员会委员、中国卒中学会血管性认知障碍专业委员会委员，中国研究型医院学会神经科学专业委员会青年副主任委员、中国微循环学会神经变性病专业委员会常委，Ann Transl Med 杂志副主编、J Alzheimers Dis 高级编委、J Prev Alzheimers Dis 编委、Am J Neurodegener Dis 编委、中华神经科杂志通讯编委。
长期从事神经内科一线临床和科研工作，目前为认知障碍亚专科带头人，建立了阿尔茨海默病临床数据库和生物样本库，曾主持多项国家级研究项目，主要围绕阿尔茨海默病的临床和基础进行系列研究工作，参与了国际进行性核上行麻痹（PSP）诊断标准的制定，在 Lancet Neurology、Annu Rev Neurosci、Acta Neuropathol、Alzheimers Dement、Neurology、JNNP 等本专业权威期刊发表多篇论文。荣获首届中华医学科技奖青年科技奖、中华医学科技三等奖、省科技进步二等奖等多项省部级奖励。
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编辑 | 王弘
投稿 | wanghong@dxy.cn
题图 | 站酷海洛